Pozornica za veliki požar bila je postavljena godinu dana ranije: Londonom je harala kuga, koja je, iako nije bila tako strašna 1666. kao prethodne godine, u potpunosti promijenila uvjete i način na koji grad živi.
Čak se i gospodarska situacija promijenila, nedostajalo je radne snage (šestina grada podlegla je opakoj bolesti), mnogo strože se provjeravalo tko ulazi u grad i tko iz njega izlazi. No, London je bio tipičan grad toga vremena, s većinom sadržaja još uvijek unutar gradskih zidina i uskim, isprepletenim ulicama u kojima su se nalazile prije svega drvene kućice. Što je najgore, iza Londona je bilo jedno od najsuših ljeta ikada; sve su to faktori koji će u narednim danima stavljanje vatre pod nadzor učiniti gotovo nemogućim.
Vatra koja će progutati London počela je u noći sa 1/2. rujna 1666. u pekarni Thomasa Farrinera, u Pudding Laneu, u srcu staroga Londona, današnjem Cityju. Koliko god šetali po današnjem Londonu, Pudding Lane nećete pronaći – ali mjesto je obilježeno spomenikom što ga je nakon požara projektirao Christopher Wren, nazvanim jednostavno Monument. Ovaj spomenik, izgrađen između 1671. i 1677. visok je 61 metar, a nalazi se točno toliko od nekadašnje lokacije Farrinerove kobne pekarnice.
Zapisi govore kako je u tom trenutku u gradu – dakle, oko 3 ujutro – oglašen alarm. Gradonačelnik je došao na lice mjesta, te mu je, navodno, predloženo da se požar pokuša zaustaviti rušenjem zgrada koje su mu stajale na putu, čime bi se stvorila “zona izolacije” i požar se ne bi mogao dalje širiti. Gradonačelnik je takvu mogućnost odbio: “Zaboravljate, gospodo, objasniti tko će platiti ponovnu izgradnju kuća ako ih sada srušimo”. Bila je to, vjerojatno, posljednja šansa da se ostatak grada spasi od požara, čijim je odbacivanjem požar prerastao u nešto s čim se londonske službe i vatrogasci toga doba nisu nikako mogli nositi.
Do ponedjeljka, 3. rujna, u 8 sati ujutro, sjeverni dio čuvenog Londonskog mosta bio je u plamenu, zajedno sa svim kućama koje su se na njemu nalazile. Do Temze je gotovo sve izgorilo, a plamen se širio prema najbogatijim dijelovima grada, poput Cornhilla, no vatra je još uvijek bila tristotinjak metara od Towera, na istočnim rubovima grada. Unatoč tome, sav višak vatrogasnih strojeva pozvan je da štiti Tower jer se očekivalo uskoro pristizanje buktinje i do njegovih zidina. Vojni garizon koji je bio smješten u Toweru počeo je preuzimati stvari u svoje ruke, dižući u zrak okolne kuće kako bi se spriječilo napredovanje vatre prema istoku, što im je i pošlo za rukom.
Kako je veći dio grada bio posve uništen, stanovnici su se bili prisiljeni skloniti izvan zidova, primjerice, na trg Covent Garden. Kasnija analiza ponašanja stanovnika bila je vrlo kritična prema njima: većina njih pokušavala je spasiti samo svoja dobra i stvari od vrijednosti, ne pomažući uopće vatrogascima u zaustavljanju buktinje. Jedan kroničar toga vremena napisao je:
Sve je ovisilo samo o socijalnom statusu. Oni najbogatiji mislili su samo kako spasiti sebe. Srednji sloj bio je toliko fasciniran i zbunjen svime što se događalo da niti sami nisu znali što rade. Najsiromašniji su samo pridonosili kaosu.
Izgorjelo je 13.200 kuća, 87 županijskih crkva i katedrala sv. Pavla. To je bila jedna trećina tadašnjeg još uvijek srednjovjekovnog grada opasanog rimskim bedemima u kojem je većina kuća još bila drvena.
Požar ipak nije zahvatio kuće i palače po Westminsteru.
