Dr.sc. Beata Halassy odgovara na pitanje ima li osobna vjera udjela u znanstvenim poduhvatima?

Majka troje djece, supruga i svjetski prepoznata znanstvenica – virologinja, dr.sc. Beata Halassy, voditeljica Laboratorija za imunokemiju i biokemiju Centra za istraživanje i prijenos znanja u biotehnologiji Sveučilišta u Zagrebu 25. ožujka održala je izlaganje pod nazivom “Ima li osobna vjera udjela u našim znanstvenim poduhvatima?” u prostorima Hrvatskog instituta za istraživanje mozga u Zagrebu. Izlaganje je organizirao Centar za proučavanje odnosa znanosti i religije Fakulteta filozofije i religijskih znanosti Sveučilišta u Zagrebu, a u nastavku vam donosimo izvještaj s izlaganja koji je pripremila Marta Kranjčec, dipl. ing. biologije, stalna članica Stručnog kolegija CePOZiR-a.

Primarno područje djelovanja dr. Halassy jest razumijevanje imunoloških alata čovjeka (i životinja) u borbi protiv virusa i drugih kompleksnih antigena (poput zmijskih otrova), te primjena tog znanja u dizajniranju profilaktičkih cjepiva protiv virusnih bolesti, ili specifičnih antitijela za seroterapiju virusnih bolesti (za vrijeme COVID-19 epidemije) ili pak specifičnih antitijela za ublažavanje posljedica ugriza zmija otrovnica. No u zadnje vrijeme proučava moguću primjenu virusa u liječenju malignih bolesti.

Samo-eksperimentalno liječenje raka dojke

Njeno uspješno samo-eksperimentalno liječenje recidiva raka dojke upotrebom virusa, objavljeno 2024., privuklo je i još uvijek privlači veliki interes znanstvene (npr. Nature 2024, Molecular Therapy Oncolytics 2025.) i opće javnosti domaćih i stranih medija (npr. Unchartedterritories1, Unchartedterritories2, narod.hr, Jutarnji list, Index, Večernji list, LeFigaro, Zeit, HTV Dnevnik 1, Sueddeutsche Zeitung, N1 Slovenia, La Repubblica, Ljudi koji čine razliku itd). Dr. Halassy iznijela je biološki koncept provedenog liječenja, prikazala sam slučaj liječenja, ali i osobna vjernička promišljanja, dvojbe i inspiracije koje su pratile, ali i podupirale cijeli proces ovog samo-eksperimentiranja.

Općoj javnost ova je problematika važna iz razloga što svatko ima nekoga tko boluje od maligne bolesti. No, što je to privuklo interes znanstvene javnosti?

Nakon kratkog i slikovitog uvoda o samoj biologiji virusa, biologiji tumorskih stanica, odnosa virusa i tumorske stanice koji su služili kao podloga razumijevanja kako mehanizam djeluje dr. Halassy prikazala je i sam spomenuti slučaj.

Detaljan opis slučaja

Virusi su čestice reda veličine mjerenog u nanometrima koje se nalaze na granici živog i neživog. Za svoj opstanak nužna im je stanica od koje su tisuću puta manji. Raznolikost virusa je velika, a poseban interes u ovom konkretnom slučaju privukle su porodice i skupine animalnih virusa koje se istražuju kao moguće onkološke platforme za liječenje raka u koje spadaju, između ostalih, i virus ospica te virus vezikularnog stomatitisa.

Za razliku od zdravih stanica, tumorske stanice ne „slušaju“ signale drugih stanica i ne mogu završiti s diobom kada za to više nema potrebe već se kontinuirano dijele. Kod njih ne postoji kontaktna inhibicija, tj. kada su uzgojene in vitro i okružene sa svih strana one i dalje nastavljaju rasti i dijeliti se u sve tri dimenzije.

Važno je naglasiti da tumor čine naše vlastite stanice koje se već spomenuto nekontrolirano dijele, ne ostaju unutar granica tkiva već prelaze i u druga tkiva zbog veće potrebe za  prostorom. Problem predstavlja upravo to što se radi o našim vlastitim stanicama, a naš imunološki sustav je tako podešen da reagira na strana tijela, a da se ne bori protiv vlastitog tkiva.

Možda će vas zanimati

Hrvatska

Nature: Hrvatska znanstvenica dr. sc. Beata Halassy virusima je izliječila vlastiti rak!

12. studenoga 2024. u 10:15

Znanstvenica koja je uspješno liječila vlastiti rak dojke injektirajući tumor virusima koje je uzgojila u laboratoriju pokrenula je i etičku raspravu.

Pod utjecajem određenih genskih modifikacija i kancerogena dolazi do određenih promjena koje se očituju u promjeni proteina na površini tumorskih stanica, ali su one ipak nedovoljne da bi imunološki sustav bio učinkovit u njihovoj eliminaciji i suzbijanju.

Kako virus ulazi u stanicu?

S druge strane, ako su svi preduvjeti ostvareni da se virus prihvati za stanicu, njegova će se ovojnica stopiti sa membranom stanice domaćina i u nju će ući njegov genetski materijal i proteini koji će se uz pomoć staničnih mehanizama umnažati. Potom se na staničnoj membrani počinju pojavljivati virusni proteini (ona postaje obilježena), a virusne se čestice ponovno slažu u originalne čestice te izlaze iz stanice domaćina. Stanica se pritom istroši i iscrpi te ona umire.

Podložnost stanica virusima moguće je pratiti u laboratoriju, gdje su promjene na inficiranim stanicama pod mikroskopom vidljive u obliku vezikula (mjehurića), ili lezija, ili šupljina u staničnom sloju i sl., što sve nazivamo citopatskim promjenama.

Organizam (ljudski, životinjski) se od virusa brani i na razini pojedinačnih stanica i na razini cijelog organizma. Na razini organizma uključuje se imunološki sustav. Jedna od podskupina limfocita B (stanica imunološkog sustava) prepoznaje viruse kao strano tijelo, aktiviraju se, umnažaju, počinju proizvoditi antitijela koja se mogu za vezati za virus, inaktivirati ga i ukloniti.

Borba između stanica i virusa

Druga skupina stanica, limfociti T, prepoznaju strane antigene koji se pojavljuju na našim stanicama koje su inficirane virusima, umnažaju se, promjene se u tzv. stanice ubojice te uklanjaju te inficirane stanice koje su prepoznale kao strane. Spomenuti mehanizmi su prirodni način borbe organizma s virusima pri svakoj infekciji. Normalne (zdrave) stanice imaju mnogo mehanizama za borbu protiv virusa. Između ostalog, to je i mehanizam otpuštanja različitih molekula (citokina) koje okolne stanice upozoravaju da su napadnute. Također, stanice mogu zaustaviti sintezu vlastitih proteina (pa onda onemogućiti i da se virusni proteini u njima umnažaju), ali i izvršiti „samoubojstvo“, tj. otići u programiranu staničnu smrt (apoptozu) koja ne šteti organizmu, a time opet spriječiti virus da se umnaža i posljedično dalje inficira stanice.

Spomenuta borba između stanica i virusa je dinamična. Jednom „pobjedi“ virus, drugi puta stanica; o čemu ovisi i konačan ishod infekcije. Vrlo je interesantno da su genski signalni putovi koji su uključeni u borbu protiv virusa značajno ili potpuno narušeni u maligno-transformiranim (tj. tumorskim stanicama).

Kako se normalna stanica transformira u tumorsku koja se ne može prestati dijeliti, počinju slabiti svi spomenuti mehanizmi stanične obrane od virusa (osobito interferonski put) i posljedično dolazi do prirodne selektivnosti virusa za tumorske stanice, jer se u njima puno lakše i uspješnije umnažaju. Ili drugim riječima, virus koji može inficirati zdravu epitelnu stanicu žljezdanog tkiva dojke može inficirati i njezin tumorski oblik, no tumorska epitelna stanica će bitku protiv virusa vjerojatno izgubiti, dok će zdrava epitelna stanica tu bitku vjerojatno dobiti.

Liječnici pratili postupke

U ovom konkretnom slučaju, uz kolege iz laboratorija, u istraživanju su sudjelovali i liječnici dr. Halassy, ne na aktivan način niti potičući samo-eksperimentiranje, već jednostavno nastavivši pratiti svog pacijenta kroz redovite postupke, bilježenja, provjere koji su doprinijeli kvalitetnom opisivanju tijeka slučaja. Jedini istup bio je ultrazvučni pregled tumora prije svakog injiciranja virusa i procjena njegove veličine.

Redovita paradigma liječenja tumora

Trenutna redovita paradigma liječenja tumora je operiranje tumorske mase nakon čega često slijedi radio ili kemoterapija (tzv. adjuvantna terapija). U novije vrijeme kemoterapija i imunoterapija primjenjuju se i prije operacije (tzv. neoadjuvantna terapija). Obje, pak, terapije imaju evidentiranu toksičnost koja narušava kvalitetu života. Upravo je potreba za učinkovitijim manje toksičnim strategijama liječenja prije operativnog zahvata za sve čvrste tumore, pa tako i za rak dojke, osobito za trostruko negativni rak dojke (tip raka dojke  koji na svojoj površini nema ni jedan od 3 moguća receptora koje je moguće ciljati danas postojećim lijekovima) bio dodatan poticaj istraživanju.

>Dr. sc. Halassy: Pojedini znanstvenici prenose informacije iz znanstvenih publikacija selektivno

Upravo je iz spomenutih razloga ovaj tip raka dojke i najsmrtonosniji te ima najnižu vjerojatnost preživljavanja među svim oblicima raka dojke.

Neoadjuvantna terapija

Neoadjuvantna terapija ima zadatak oslabiti i smanjiti tumor prije operacije te poboljšati ishod operativnog odstranjenja tumora koje ju slijedi. Upravo ovdje otvara se prostor onkolitičkoj viroterapiji za koju je još prije stotinjak godina naslućeno kako bi mogla uvelike doprinijeti uspjehu liječenja tumora i njihovog odlaska u remisiju.

U zapadnom dijelu svijeta danas još uvijek postoji tek samo jedan odobreni lijek ovog tipa, no zadnjih tridesetak godina istraživanja se zahuktavaju po usavršavanju molekularno-bioloških tehnika koje omogućuju konstruiranje virusa koji su na genskoj razini dovoljno oslabjeli da ne izazovu bolest, dovoljno infektivni da zaraze tumorske stanice, okolnosti razvitka animalnih modela na kojima se mogu mehanizmi proučavati te razvitka biotehnoloških tehnika koje mogu proizvesti visoko koncentrirane virusne pripravke koji su potrebni za ovu vrstu terapije.

Zašto onkološka viroterapija?

Zašto onkološka viroterapija? Ako je zadovoljen preduvjet da virus može ući u stanicu, on će uzrokovati direktnu lizu (raspadanje) inficiranih tumorskih stanica. Stoga, prvi korak podrazumijeva napraviti dobar izbor virusa. U prilog virusima ide mehanizam našeg imunološkog sustava koji im služi kao saveznik u borbi.

Ono što je svakako potrebno još dodatno istražiti je pojačavanje imunološkog odgovora i na neoantigene (ako oni postoje) zbog velikog raspada tumorskih stanica. Ako se uspije razviti vlastiti imunološki odgovor on onda može djelovati i distalno u drugim dijelovima organizma i držati tumor pod kontrolom

Iako svo znanje ide u prilog onkolitičkoj viroterapiji kao modalitetu liječenja raka dojke, translacija tog znanja u stvarno liječenje i primjenu u klinici ide jako sporo. Nekoliko je razloga. Prvi razlog je taj što se izuzetno dobri rezultati u tzv. pretkliničkim ispitivanjima, u miševa, nisu preslikali u jednako tako dobre rezultate u prvim provedenim kliničkim studijama u ljudi. Danas je općeprihvaćeno u znanstvenoj zajednici da su mišji modeli neadekvatni za predviđanje učinkovitosti onkolitičke viroterapije u ljudi.

Veliki udjel u kliničkim rezultatima slabijim od očekivanim leži sasvim sigurno i u tomeproblem predstavlja to što današnji modeli u miševa pokazali su se neadekvatnima te su krenule kliničke studije što je usporilo daljnji razvoj i napredak.

Drugo, što klinička ispitivanja novih lijekova u onkologiji uvijek kreću od ispitivanju u skupini terminalno bolesnih pacijenata koji su prošli već mnogo ciklusa različitih oblika liječenja i čije je zdravstveno stanje u cijelosti oslabljeno, a imunološkog sustava koji bi mogao reagirati gotovo da i nemaju.

Razvoj usporava i potraga za biotehnološkim rješenjima za pripravu pročišćenih, a visoko koncentriranih infektivnih virusnih pripravaka.

Što se dogodilo i što je učinjeno u slučaju dr. Halassy?

Što se dogodilo i što je učinjeno u slučaju dr. Halassy? U kolovozu 2016. godine preko noći dolazi do otjecanja cijele dojke koja postaje tvrda i bolna kao u vrijeme dojenja. Nakon provedenih pretraga dijagnosticiran je tumor koji je liječen mastektomijom.

Tumor tipiziran kao invazivni trostruko negativni karcinom dojke imao je više malih žarišta uz više kancerogenog tkiva in situ i preporučena je adjuvantna kemoterapija. Nakon manje od dvije godine od cijelog postupka liječenja pojavljuje se mali recidiv manji od 0,5 cm na mjestu šava od prethodne operacije koji je operativno uklonjen bez dodatne adjuvantne terapije po želji same dr. Halassy.

Ponovno je potvrđen trostruko negativni karcinom dojke kod kojeg je zaostao mali serom (mjehurić tekućine) na mjestu operacije za koji je procijenjeno da ga nije potrebno uklanjati već samo pratiti. U manje od dvije godine na jednoj od redovnih kontrola ustanovljeno je da je dosadašnji serom postao karcinom koji je narastao. Slikovne tehnike su pokazale infiltraciju tumora u kožu, širenje u prsni mišić bez metastatske bolesti. Tumor je bio čvrst te veličine oko 2,5 cm³. Uslijedila je odluka o pokušaju tretiranja tumora virusima.

Virusi za primjenu odabrani su prema 4 kriterija:

1. Ne smije biti patogen za ljude (ne smije razviti bolest pri apliciranju),
2. Dokazano mora inficirati epitelne stanice dojke i raka dojke,
3. Znanje o radu s virusom – posjedovanje potrebne logistike i znanja za izradu pripravka te pouzdano znanje o sadržaju virusa u istima,
4. Virus ne smije biti genetski modificiran (stran i nepoznat okolišu).

Izabran virus ospica

Shodno potrebnim kriterijima i u skladu sa do tada poznatom literaturom odabran je cjepni soj virusa ospica koji se pokazao najboljim u svijetu u profilaksi ospica kojim se desetljećima procjepljivalo pedijatrijsku populaciju, te virus vezikularnog stomatitisa. Pri apliciranju svaki su puta korišteni svježe pripremljeni virusi. Najprije je započeta terapija virusom ospica.

Virusi su bili u visokim koncentracijama, ali nisu bili čišćeni zbog potencijalnog posljedičnog pada njihove infektivnosti. Virus se aplicirao svakih nekoliko dana kroz dva mjeseca kako bi se visoka koncentracija virusa održavala stalnom. Radilo se o 7 direktnih intratumorskih injekcija koje su se primjenjivale svakih 3 do 4 dana.

Tumor je u početku počeo rasti, a nakon 10-tak dana počeo se je smanjivati. Očekujući razvitak imunosti na virus izmjerena su neutralizirajuća antitijela na virus ospica koja su porasla. Nakon tri tjedna promijenjen je virus i terapija je nastavljena virusom vezikularnog stomatitisa.

Tumor se u ovoj fazi izrazito promijenio i postao rahli što je omogućilo injektiranje većeg volumena virusnog pripravka.

Pri prvoj injekciji drugim virusom pojavile su se sistemske nuspojave u vidu zimice 12 sati nakon aplikacije te tjelesnom temperaturom od 40 °C. Temperatura se spontano razriješila u naredna 3 dana. Privremeno je zaustavljena terapija te je učinjena MR regije zahvaćene tumorom koja je pokazala puno bolji fenotip.

Veličina tumora bila je neznatno promijenjena, no ukazala je da tumor više nije pričvršćen za mišić. U tom trenutku počela se planirati operacija do koje su aplicirane još dvije injekcije spomenutog virusa bez ikakvih nuspojava. Na kraju tretmana tumor se smanjio s početnih 2,5 cm³ na manje od 1 cm³, bio je smješten isključivo u potkožju i mobilan. Sve skupa odvilo se u svega 8 tjedana eksperimentalne onkološke viroterapije, bez ozbiljnih nuspojava te uz podnošljivo bolno injektiranje virusa u tumor.

Pozitivni učinci

Zaključeno je da su kratkoročni i srednjoročni učinci ovog nekonvencionalnog oblika liječenja nedvojbeno pozitivni. Dr. Halassy se od prve dijagnoze, nakon 2 recidiva, nalazi u 5. godini bez znakova bolesti. Iako je izolirani slučaj, on potvrđuje hipotezu da je tumor moguće smanjiti te mu umanjiti mobilnost prije operativnog zahvata upravo pomoću virusa i to terapijom koja ne izaziva ozbiljnu toksičnost te ima potencijal indukcije antitumorske imunosti.

Virusi koji su bili korišteni nisu bili genetski modificirani ni dodatno „naoružani“ ali su bili dovoljno učinkoviti i kao takvi. Visoke koncentracije virusa unutar tumora održavane su uzastopnim i čestim apliciranjem doza svježe pripremljenih virusa. Rezultati ohrabruju za formalni ulazak u klinički razvoj u pacijenata s tumorom u ranijem stadiju bolesti.

Interesantna otkrića

Ono što je u ovom istraživanju interesantno je da je ovo slučaj s aplikacijom virusa u liječenju u čovjeka s najranijim stadijem raka do sada, da virusi nisu genetski modificirani, pripravci su bili u znatno nižim koncentracijama nego što se smatralo nužnim, a što je nadomješteno češćim aplikacijama virusa; kombinirana su dva virusa  što do sada ne postoji u kliničkim studijama i jedan od virusa koji je primjenjivan je soj ospica koji je hrvatsko vlasništvo te koji bi se mogao razviti u proizvod za novu primjenu.

Publikacija ove studije bila je izrazito teška jer se radilo o samo-eksperimentiranju što je budilo etičke dileme. No, nakon objave rada, interes znanstvenih krugova raste, a kulminira nakon što je o slučaju izvijestio i časopis „Nature“.

A gdje je tu vjera?

Dr. Halassy ističe svoj katolički odgoj i nastojanje življenja u skladu s njime, no taj se odnos bitno mijenja i produbljuje kroz cijeli tijek bolesti. Susret sa ovakvom bolešću uzrokovao je sraz sa spoznajom vlastite smrtnosti, koliko god je to svakome tko se bavi biologijom logično.

Kada je čovjek u snazi i kada nikada nije bio bolestan, pojavljivanje ovakve bolesti uzrokuje strah i od bolesti i od liječenja za koje se naslućuje kakvo bi moglo biti. Javlja se i strah od potencijalne smrti, a odgovoran si za troje djece od koje najmlađe ima 8 godina. U svojem propitkivanju i traženju odgovora spoznaje nekoliko važnih stvari.

Suočavanje sa smrtnošću

Prvo, definitivno smo smrtni, a kada ćemo umrijeti – to definitivno zna samo Bog i oko toga se uopće ne treba zabrinjavati već u potpunosti otpustiti Bogu. Ako i umremo, idemo dobrom Bogu. Bitno je samo da se dobro pripremimo. Potrebno se osloboditi straha. Drugo, naša djeca zapravo nisu naša djeca već Božji dar nama, dana na neki period života. Bog ih voli više od nas i pobrinuti će se za njih.

Nakon što je s Gospodinom tako posložila stvari, dr. Halassy svjedoči da je konačno „prodisala“ te je ponovno mogla početi misliti, odlučivati, živjeti, raditi i biti spremna za sve ono što će uslijediti.

”Bože, zašto mi ovo daješ?”

Nakon što se bolest javila po treći puta, u svojem najvećem i najgorem obliku, u svojoj molitvi koja je postala doktoričin razgovor s Bogom, postavlja pitanje Bogu: „Bože, što Ti želiš da ja učinim s ovim? Zašto mi ovo daješ i na ovaj način? Zašto me nije odnijelo do sada? Pokaži mi što da radim. Trebam li ići na liječenje? Trebam li ponovno samo izvaditi tumor? Treba li nešto drugo činiti?“

Dr. Halassy se do tada nije bavila onkološkom viroterapijom već sasvim drugim područjem, no opetovanim razgovorima s Bogom i osluškivanjima, jednog dana budi se sa pravim kontekstom slika stanica inficiranih virusom koje je susretala svakodnevno. Uslijedio je prijedlog kolegi na poslu s kojim počinje intenzivno proučavati do tada poznatu literaturu u spomenutom području gdje im se otvara ocean znanja u kojem su se malo po malo počele „slagati kockice“.

Razdoblje velike Božje blizine

Proces liječenja dr. Halassy opisuje kao razdoblje jedne velike Božje blizine koju je osjećala, koja joj je bila potrebna i koju je njegovala; ali svjedoči i kako se, kada čovjek ponovno postane dobro, to pomalo gubi. Taj duboki odnos s Gospodinom hrabrio ju je da ustraje na putu primjene terapije, unatoč sumnjama koje su se javljale: „Činim li ja dobro? Pa ja svakih nekoliko dana 4 do 5 puta bušim rupe u tom tumoru?! To još može samo pospješiti tijek bolesti!“

Ali, svaki puta kada bi se rodila sumnja koja bi urodila dodatnim istraživanjem i propitkivanjem, dobila bi neki odgovor koji bi je ohrabrio i učvrstio u odluci. Dr. Halassy o tome svjedoči: „Nakon spomenute sumnje oko  čestog apliciranja virusa, išli smo pronaći koja su najpoznatija imena u svijetu za onkološku viroterapiju i poslala sam mail-ove na 4-5 adresa. Uopće nisam mislila da će se itko povratno javiti jer se istaknuti i traženi znanstvenici rijetko javljaju.

”Bože, pošalji znak!”

No, javlja se najbolji! Broj 1 u svijetu! I baš on radi sa virusima vezikularnog stomatitisa i ospica o kojima mi razmišljamo! Radilo se o liječniku iz Mayo klinike koji je nakon svega uputio na ono na što kao liječnik mora – konvencionalnu terapiju. No, meni je to bio znak i mi smo krenuli!“ Po početku primjene terapije tumor je počeo povećavati pa je uslijedila opomena radiologa koji više ne želi gledati ovakav slijed događaja. To pokreće lavinu novih pitanja: „Bože, ako je ovo pravi put, pokaži neki znak!“

I onda se na prvom slijedećem kontrolnom pregledu tumor po prvi puta počeo smanjivati. Dr. Halassy nastavlja: „Bio je to jedan stvarno prelijepi put do samog kraja koji me je puno toga naučio. Prije svega da se stvari događaju onda kada se trebaju dogoditi. Dobar primjer je publiciranje članka. To nisam doživjela u svojoj karijeri! Jedno 15 časopisa te odbija i odbija…

Bilo je sugestija da se objavi na blogu, što nisam htjela. Ne, to bi bilo neko šarlatanstvo! Mora biti u obliku znanstvenog rada kako se objavljuju znanstvena istraživanja! Bila sam strpljiva, proučavam, koristim argumente… Dok se nije otvorilo! I sada znam da je bolje što je članak izašao nakon četiri godine, a ne nakon dvije; iz razloga što su sad već četiri godine od kada je djelovala terapija! Sve me je to mnogo naučilo i o odnosima s ljudima. Ako se danas ne možemo složiti oko nečeg’, doći će vrijeme – ako budemo strpljivi.“

Razgovor s dr. sc. Beatom Halassy moderirao je prof. dr. sc. Dinko Mitrečić s Hrvatskog instituta za istraživanje mozga Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu dok je okupljene ispred Centra za proučavanje znanosti i religije pozdravio prof. dr. sc. Denis Sunko, stalni član Stručnog kolegija Centra.

Izvor: narod.hr