Prva dokumentirana ljudska transfuzija krvi pripisana je doktoru Jean-Baptistu Denysu, 15. lipnja 1667. Prelio je krv ovce u krvožilni sustav petnaestogodišnjeg dječaka, koji se kasnije oporavio. Denys je kasnije izveo još jednu transfuziju krvi u radnika, koji je također preživio. Oba slučaja vjerojatno su bila uspješna zbog pretakanja male količine ovčje krvi u krvožilni sustav navedenih osoba. To im je dopustilo da se odupru alergijskim reakcijama.
Denys je zatim izveo nekoliko transfuzija u gospodina Mauroya, koji je nakon treće transfuzije umro. Iako se javilo sporno pitanje oko njegove smrti koja je prišivena njegovoj ženi koja ga je navodno otrovala, vjerojatnije je kako je transfuzija dovela do ovog ishoda.
Znanost transfuzije krvi datira iz prvog desetljeća 19. stoljeća s otkrićem krvnih grupa što je dovelo do miješanja krvi davatelja s krvlju primatelja prije izvođenja same transfuzije (rani oblik križne probe).
1818. doktor James Blundell izvodi prvu uspješnu transfuziju ljudske krvi radi liječenja rodilja koje su iskrvarile. Koristio je muževe pacijentica kao davatelje krvi i izvukao je četiri unce krvi iz njegove ruke kako bi ju prenio u njegovu ženu. Tijekom 1820-ih 1830-ih godina Blundell je izvršio 10 transfuzija krvi, od kojih je pet bilo blagotvorno i korisno, te je objavio svoje rezultate. Isto tako, Blundell je izumio mnogo instrumenata za transfuziju krvi.
1840. u medicinskoj školi Svetog Jurja u Londonu Samuel Armstrong Lane, koji biva pomagan od strane Blundella, vrši prvu uspješnu potpunu transfuziju krvi radi liječenja hemofilije.
Na prijelazu između 1939. i 1940. Karl Landsteiner, Alex Wiener, Philip Levine, i R.E. Stetson dolaze do velikog i važnog otkrića sustava Rhesus krvnih grupa, nakon čega se ispostavilo da je veći dio transfuzijskih reakcija bio uzrokovan njihovom inkompatibilnosti.
Tri godine kasnije, J.F. Loutit i Patrick L. Mollison uvode ACD-otopinu, koja smanjuje volumen antikoagulansa, što je dopustilo uzimanje većih količina krvi kod transfuzija, kao i njeno pohranjivanje i čuvanje na dulje vrijeme.
Carl Walter i W.P. Murphy mlađi 1950. uvode plastične vrećice za prikupljanje krvi. Zamjenjujući staklene boce koje su se lako mogle razbiti izdržljivim plastičnim vrećicama dozvolilo je evoluciju u sustavu prikupljanja krvi te je sada bilo sigurno i lako odijeliti mnogobrojne krvne komponente iz samo jedne jedinice krvi.
